San Matteo: il primato della "medicina di precisione"

L’ematologia del bambino e dell’adulto: i traguardi raggiunti nella ricerca e nella cura al San Matteo, in una disciplina nella quale si è sviluppata più rapidamente la “medicina di precisione” che ha consolidato e innovato una storica vocazione clinica del grande ospedale di Pavia

(Pavia 20 marzo 2017) - La Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia (HSM) ha le sue radici nella gloriosa tradizione medica dell’ateneo pavese, che include il premio Nobel per la Medicina Camillo Golgi, ed è proiettata nella ricerca e nell’innovazione avanzata. Si distingue in campo nazionale e internazionale per una spiccata integrazione fra la qualificata attività di assistenza e l’attività di ricerca scientifica, finalizzata alla comprensione dei meccanismi molecolari di malattia, alle nuove tecnologie diagnostiche e allo sviluppo costo-compatibile di cure e interventi ad alto livello di innovazione e complessità. La missione di Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) si realizza nella cura e ricerca nel campo della trapiantologia, della medicina rigenerativa e delle malattie ad alta complessità e, in particolare, in settori specifici quali l’ematologia del bambino e dell’adulto, la cardiologia, la infettivologia, l’oncologia, la reumatologia, la gastroenterologia, le malattie rare (con 5 centri di riferimento internazionali) e la chirurgia avanzata (robotica assistita, con modellistica 3D). La disponibilità di registri di malattia e biobanche e di laboratori di ricerca dotati delle più avanzate strumentazioni sono la base per un ampio spettro di ricerche che si estendono dallo studio delle basi molecolari delle malattie allo sviluppo di nuovi biomarcatori di diagnosi precoce, monitoraggio, prognosi e trattamenti terapeutici innovativi e personalizzati secondo gli orientamenti della “medicina di precisione”. Medicina di precisione è il termine che viene attualmente impiegato per definire un modello di pratica della medicina che consente di curare il paziente giusto, con il farmaco giusto e al momento giusto.

L’ematologia è la branca della medicina nella quale si è sviluppata più rapidamente la medicina di precisione. La malattia che rappresenta attualmente il prototipo dell’ematologia di precisione è la leucemia mieloide cronica. La causa di questa malattia è un difetto genetico acquisito che dà origine ad un gene anomalo, il cosiddetto gene di fusione BCR-ABL1: l’oncoproteina prodotta da questo gene causa l’abnorme proliferazione delle cellule che formano il sangue mutate e l’eccessiva produzione di globuli bianchi. La collaborazione fra università e industria farmaceutica ha consentito di produrre farmaci intelligenti che inattivano specificamente l’oncoproteina, inibendo quindi la proliferazione delle cellule mutate e spegnendo la malattia. Nel trattamento del singolo paziente, il monitoraggio della quantità di cellule mutate ovvero il monitoraggio della malattia residua, consente poi di modulare la terapia, mentre l’analisi di eventuali mutazioni geniche aggiuntive che possono rendere la malattia più aggressiva, consente di scegliere il farmaco più efficace nel caso specifico. In sintesi, le informazioni molecolari vengono utilizzate per adattare la terapia alle caratteristiche peculiari del singolo paziente, ottenendo il risultato migliore possibile.

In generale, sono stati soprattutto i progressi della biologia molecolare quelli che hanno consentito all’ematologia di svilupparsi rapidamente nel senso della medicina di precisione. La possibilità di sequenziare facilmente il genoma umano e la facile accessibilità alle cellule del sangue e del midollo osseo hanno fatto sì che si conducessero numerosissimi studi di biologia molecolare nelle malattie ematologiche. Un altro esempio paradigmatico è quello delle malattie mieloproliferative diverse dalla leucemia mieloide cronica. Mentre fino al 2005 non sapevamo nulla della patogenesi di queste malattie, la possibilità di condurre indagini molecolari ha radicalmente e rapidamente migliorato le nostre conoscenze in proposito. Oggi si sa che queste malattie possono essere dovute a mutazioni acquisite di almeno tre geni (JAK2, MPL e CALR), e che i tre geni mutanti si associano a caratteristiche cliniche peculiari e a rischi diversi di complicanze vascolari e di progressione verso forme più aggressive di malattia.

Al San Matteo sono stati quindi sviluppati metodi diagnostici e modelli prognostici che sono ormai entrati nella routine clinica e consentono di definire il rischio specifico di ogni paziente.

La possibilità di sequenziare facilmente il genoma umano ha consentito di capire che le cellule staminali emopoietiche tendono ad accumulare mutazioni geniche con l’invecchiamento e che questo predispone allo sviluppo di malattie ematologiche. Particolarmente frequenti nei soggetti anziani sono le cosiddette sindromi mielodisplastiche che si presentano generalmente con un quadro di anemia non responsiva alle terapie convenzionali. I geni mutanti responsabili di tali malattie sono numerosi e possono essere individuati facilmente in laboratorio: in più della metà dei casi, le mutazioni riguardano geni che regolano un processo essenziale delle cellule umane, lo splicing dell’RNA. La loro individuazione è importante sia per ottenere una diagnosi accurata sia per definire il rischio individuale di ogni paziente. Infatti, le sindromi mielodisplastiche sono molto eterogenee dal punto di vista clinico: alcune hanno un decorso assolutamente benigno e non hanno alcun impatto significativo sulla durata di vita, mentre altre sono molto aggressive e possono evolvere rapidamente in una leucemia acuta. Questa variabilità clinica è imputabile in gran parte ai diversi geni mutanti, per cui la loro identificazione diventa di fondamentale importanza per la definizione del rischio nel singolo paziente. Per i pazienti con un rischio elevato può essere preso in considerazione il trapianto di midollo allogenico, terapia potenzialmente in grado di guarire la malattia.

Anche la leucemia mieloide acuta è causata da mutazioni geniche acquisite e, anche in questo caso, i diversi geni mutanti hanno diverse implicazioni cliniche. Mentre la leucemia mieloide acuta è stata finora curata sostanzialmente con un’unica combinazione di due farmaci, la possibilità di identificare i diversi geni mutanti sta cambiando rapidamente lo scenario clinico. Sono attualmente in corso al Policlinico San Matteo studi nei quali tutti i pazienti vengono trattati con la combinazione dei due farmaci fondamentali, ai quali viene poi aggiunto un altro farmaco scelto sulla base del profilo genico per inibire uno specifico gene mutante.

In un tipo particolare di leucemia, la leucemia acuta promielocitica è stato raggiunto l’obbiettivo della guarigione in un numero molto elevato di casi. Anche questa malattia è dovuta ad una anomalia cromosomica, che questo caso dà origine al gene di fusione PML-RARA: è facile identificare questo gene e monitorarne la quantità nel corso della malattia. Questa leucemia si può oggigiorno trattare e guarire, in una elevata percentuale di casi, con una combinazione di due farmaci che non sono chemioterapici, ovvero l’acido trans-retinoico e il triossido di arsenico.

Neoplasie ematologiche relativamente frequenti sono i linfomi e le malattie linfoproliferative in generale. Anche in questo campo le indagini genetiche hanno consentito di individuare i meccanismi molecolari di malattia e quindi di sviluppare strategie terapeutiche che tengono conto di queste informazioni.

Questi esempi illustrano lo standard di eccellenza nella ricerca, diagnosi e cura raggiunto dai ricercatori del Policlinico San Matteo per offrire alle persone ammalate una speranza concreta di guarigione.

Figura. La diagnosi dei tumori del sangue è basata tradizionalmente sul riconoscimento al microscopio delle cellule tumorali (A). La scoperta dei difetti molecolari (B) responsabili di queste malattie consente di ottenere biomarcatori diagnostici facilmente identificabili, che possono rappresentare bersagli terapeutici ed essere utilizzati per monitorare la malattia durante la terapia.

Ricerca scientifica e innovazione tecnologica: un matrimonio riuscito

Il Policlinico San Mattero investe 7.350.000 euro/anno per il personale della ricerca. Nel corso del 2016 si è dato grande impulso al reperimento di fondi extra Ministero per la ricerca e si sono significativamente incrementati i fondi reperiti da progetti europei, fondazioni private, Regione Lombardia. Se nel 2015 questi fondi sono stati pari a 4,4 milioni (il 25% del fondo per la ricerca del San Matteo), nel 2016 è aumentato a 12,6 milioni di euro, pari al 51% dei fondi complessivamente assegnati.

La produzione scientifica ha avuto rinnovato impulso nel 2016, con un incremento delll’impact factor dell’11%.

Da segnalare il costante impegno del San Matteo nell’innovazione tecnologica, indispensabile per mantenere le cure a livelli di eccellenza con la recente acquisizione di: una nuova risonanza magnetica associata a ultrasuoni focalizzati terapeutici; un microscopio elettronico; un videobroncoscopio di ultima generazione che consente di diagnosticare anche le più piccole avvisaglie di tumore al polmone; un angiografo rotazionale per interventi cardiologici e di cardiochirurgia; dispositivi avanzati nel campo della aritmologia , con pace maker e defibrillatori miniaturizzati; uno spettrometro di massa ad alta risoluzione e precisione, e next generation sequencing.

Quest’anno e per i prossimi 3 è stato dedicato, per la prima volta, un budget di 3 milioni di euro per la ricerca corrente. Si è appena conclusa la valutazione dei 48 progetti di ricerca presentati. Di essi sono stati selezionati e finanziati 10 progetti e altri 3 progetti di rilevanza strategica per il Policlinico San Matteo.