L'infezione da HIV stato dell'arte - Parte I

INTRODUZIONE

Affrontare l’argomento dell’infezione da HIV richiede oramai un approccio multidisciplinare che chiama in causa numerosi specialisti. Infatti, oltre alle figure classiche – epidemiologi, infettivologi, immunologi – che si sono occupati di questa malattia dall’inizio, la complessità di questa patologia è diventata tale che altri specialisti, quali epatologi, metabolisti e oncologi, se ne stanno via via interessando. Questa considerazione è necessaria per far capire come sia impossibile scrivere un aggiornamento comprensivo di tutti o di gran parte degli aspetti da trattare. Occorre quindi fare una scelta e concentrarsi su alcuni temi specifici che siano di attualità e di interesse non solo per gli addetti ai lavori, ma anche per i lettori non specialisti. Si è scelto pertanto di soffermarsi su due aspetti: l’epidemiologia e la patogenesi. Il primo è di facile comprensione e serve per fornire ragguagli sulle drammatiche dimensioni del problema. Il secondo è più specialistico, ma ha l’obiettivo di illustrare come sia difficile comprendere il meccanismo con cui la malattia colpisce l’organismo e alcune delle possibili strategie da impiegare in futuro per combatterlo.

EPIDEMIOLOGIA DELL’INFEZIONE DA HIV

Statistiche mondiali:

All’inizio del 2008, 27 anni dopo la scoperta dell’AIDS, si valuta approssimativamente che 33 milioni di persone siano attualmente infettate dal virus HIV, e più di 35 milioni sono morte da quando è iniziata l’epidemia. Si stima che nel 2007 ci siano stati 2.5 milioni di casi di nuove infezioni, tra cui 420.000 bambini, molti dei quali hanno contratto la malattia durante la gravidanza e il parto nonostante i dati mostrino che i farmaci antiretrovirali dati durante il parto alla madre e dopo la nascita al bambino possano prevenire la trasmissione dell’infezione da HIV (Fig 1).
Sfortunatamente, la profilassi antiretrovirale per prevenire la trasmissione madre-figlio viene distribuita a meno del 10% delle madri infette. Inoltre, nel 2007 sono stati attribuiti all’AIDS 2.1 milioni di decessi, compresi 33.000 bambini. Si stima che ogni giorno, circa 7000 persone contraggano l’infezione da HIV, con un numero crescente tra giovani adulti, donne, bambini.
Dei 420.000 bambini e ragazzi infetti da HIV, il 70% era nato nell’Africa sub-sahariana, il 25% nell’Asia sud-orientale, e i rimanenti nei Caraibi e in America Latina. Si stima anche che 15 milioni di bambini sono diventati orfani di entrambi i genitori a causa dell’ AIDS. Con la più recente intensificazione dell’epidemia in altre aree del mondo come L’Asia sudorientale e l’Europa orientale, questi numeri potranno solo aumentare, in assenza di più incisive campagne di prevenzione e programmi di intervento che possano rallentare l’espandersi dell’epidemia.

Africa sub-sahariana

L’africa sub-sahariana continua ad essere l’area più colpita del mondo. Circa il 10% della popolazione mondiale vive nell’ Africa sub-sahariana, ma in questa regione ci sono circa il 68% della popolazione mondiale di persone infettate dal virus HIV, e vi si sono verificati il 76% di tutte le morti per AIDS avvenute nel 2007. Dei 33 milioni di individui infetti in tutto il mondo, 22.5 milioni vivono nell’ Africa sub-sahariana dove sono avvenute più della metà dei 2.5 milioni di nuove infezioni verificatesi nel 2007 in Africa sub-sahariana. Tutti i paesi in questa regione hanno una percentuale di sieroprevalenza maggiore del 5% e in alcuni di essi supera il 25%. In Africa la maggioranza (61%) delle infezioni da HIV si verifica nelle donne. Tre quarti di tutte le donne HIV-positive del mondo vivono in Africa sub-sahariana, per un totale di 13.2 milioni e le donne rappresentano circa il 61% degli adulti infetti in quella regione.

Asia ed Oceania

La prevalenza di HIV/AIDS nel sud e nel sud-est dell’Asia è di circa 0.3%, molto inferiore che in Africa, ma dato che un terzo della popolazione mondiale- più di 2 bilioni di persone- vive in quest’area, a questa percentuale relativamente bassa corrisponde un gran numero di persone infettate da HIV. Si stima che vi siano più di 4 milioni di persone con infezione da HIV nell’Asia meridionale e nel sud-est asiatico, un grande bacino di individui infetti che possono potenzialmente trasmettere il virus ad altri, con circa 34000 nuove infezioni nel 2007. Mentre la trasmissione in Africa avviene prevalentemente per via sessuale, in Asia l’infezione si diffonde principalmente tramite l’uso di droghe endovena, anche se la trasmissione omosessuale (MSM) e eterosessuale sono importanti fonti di nuove infezioni. Questa area del mondo sta diventando una delle maggiori cause di preoccupazione poiché molti organismi salute pubblica non riconoscono il problema e ritardano l’implementazione di effettivi programmi di controllo. Dei 4.9 milioni di persone infetti da HIV in Asia, più della metà (2.5 milioni) sono in India. Le stime rivedute per l’incidenza dell’HIV per l’India sono basate principalmente sui risultati delle ispezioni nazionali condotte nel 2005-2006 e su dati anonimi da parte delle cliniche pubbliche di cura prenatale e su pazienti con altre malattie a trasmissione sessuale.
Approssimativamente l’85% delle trasmissioni HIV in India avviene tramite rapporto sessuale.
I principali ostacoli al controllo dell’epidemia consistono nel rifiuto dell’uso del profilattico e nelle leggi che rendono l’omosessualità illegale e punibile con l’arresto. In Cina, il governo stima che più di 1 milione di persone sono infette da HIV, con una prevalenza di HIV di circa lo 0.05% della popolazione mondiale.

Europa Occidentale e Orientale

Nel 2007, sono state segnalate in Europa circa 150.000 nuove diagnosi di infezione da HIV, con un numero maggiore di più di 4 volte nell’Europa orientale, che in quella occidentale.
La percentuale più alta di infezioni da HIV si verifica in Russia e in Ucraina, dove l’epidemia era quiescente fino alla caduta del muro di Berlino nel 1989. Il numero di nuovi casi di trasmissione eterosessuali è in aumento, spesso come risultato di rapporti non protetti tra tossicodipendenti.

America Centrale e Stati Uniti

Dopo l’Africa sub-sahariana, i Caraibi hanno la più elevata siero prevalenza nel mondo.. Sebbene la trasmissione dell’HIV continui ad essere praticamente inalterata negli Stati Uniti, le sue fatali conseguenze stanno diminuendo L’impiego dei nuovi farmaci antiretrovirali e della terapia antiretrovirale altamente attiva, ha portato a un marcata diminuzione nella mortalità e in casi di AIDS, infatti, all’aumento del numero di pazienti trattati con HAART è corrisposta una diminuzione dei decessi e delle nuove diagnosi di AIDS. Nei primi anni dell’epidemia di HIV/AIDS, la mediana di sopravivenza era di 12 mesi dal tempo dalla diagnosi di AIDS conclamata. Nell’era della HAART, la mediana di sopravvivenza è aumentata di 60 mesi dal 1995, e stime iniziali suggeriscono che nel 2006 circa dal 85% al 90% dei pazienti sia sopravvissuto oltre 6 anni dopo la diagnosi di AIDS.

Epidemiologia dell’infezione da HIV in Italia

Nel nostro Paese dall’inizio dell’epidemia ad oggi si sono registrati 58.400 casi di Aids, tra questi i decessi sono stati 35.300. Dal 1995, anno del picco dell’epidemia, ad oggi si è passati dai 5.600 casi di malattia conclamata ai circa 1.200 attuali. Un risultato raggiunto soprattutto grazie all’effetto della terapia antiretrovirale combinata. Ciò ha portato ad un aumento della prevalenza di persone che vivono con una diagnosi di AIDS: ad oggi se ne stimano oltre 23.000.

Stessa situazione si rileva per i sieropositivi, nei quali sono comprese anche le persone affette da AIDS, che si stima siano oltre 120 mila. Questo numero tende ad aumentare lievemente, in quanto ogni anno si verificano circa 3.500-4.000 nuove infezioni che si vanno a sommare alla gran parte di quelle acquisite negli anni precedenti: l’aumento della sopravvivenza delle persone sieropositive comporta, anche in questo caso, un aumento del numero di infetti a livello del territorio nazionale.
I dati evidenziano anche un cambiamento delle caratteristiche delle persone infette o con AIDS: diminuiscono i tossicodipendenti mentre aumentano le persone che hanno acquisito l’infezione per via sessuale (sia etero che omo/bisessuale) e gli stranieri.
Nel 1997 la percentuale dei casi di Aids era infatti costituita per il 58,1% da tossicodipendenti e per il 20,7% da contatti eterosessuali e per il 15% omo/bisessuali; nel 2007 i casi tra i tossicodipendenti sono diminuiti al 27,4% mentre i contatti eterosessuali sono passati al 43,7% e quelli omo/bisessuali al 22%. Aumenta anche l’età delle persone colpite, che, per i casi di AIDS, ormai supera i 40 anni in media.
Si sottolinea inoltre che oltre il 60% dei casi di AIDS si verifica in persone che non hanno fatto terapie antiretrovirali prima della diagnosi. Ciò è dovuto per lo più al fatto che sempre più persone (oltre il 50%) scoprono di essere sieropositive a ridosso della diagnosi di malattia conclamata.
Questo fenomeno rappresenta il chiaro segnale di una bassa percezione del rischio, soprattutto fra chi si infetta per via sessuale e fra gli stranieri.
Per quanto riguarda l’andamento della mortalità si conferma anche in questo caso il picco del 1995 con 4581 morti per AIDS mentre a partire dal 1997 si inizia a registrare un progressivo decremento delle morti fino all’attuale stima per l’anno 2007 di circa 200 decessi. Questa così significativa diminuzione di mortalità è conseguenza diretta del progressivo inserimento delle nuove terapie antiretrovirali che hanno contribuito a trasformare l’AIDS in una malattia ad andamento cronico.

Casi di AIDS e diagnosi di infezioni da HIV: stima della distribuzione regionale al 1° Dicembre 2007.

Il gradiente Nord-Sud per l’incidenza di casi di AIDS è stabile nel corso dell’epidemia. In termini di incidenza cumulativa, la Regione col numero più elevato di casi rimane la Lombardia, con il 30% dei casi, seguita da Lazio (13%), Emilia-Romagna (circa 10%). Se invece si calcolano i tassi di incidenza, la Liguria risulta la regione più colpita dopo la Lombardia. Diversamente risultano meno colpite, sia in termini di numeri assoluti che di tasso di incidenza, le Regioni dell’Italia meridionale.

Anche se, purtroppo, non è disponibile un sistema di sorveglianza nazionale delle nuove diagnosi di infezione da HIV, i dati provenienti da Regioni e Province che si sono attivate su base volontaria mostrano alti livelli di incidenza di nuove infezioni nella Provincia di Rimini (14,5 casi per 100.000 abitanti) e nella Regione Lazio (10,5 per 100.000), livelli intermedi a Modena (8,3), in Trentino (7,2), Liguria (6,5), Piemonte e Veneto (6,4 per 100.000), e più bassi nella Provincia di Sassari (4,7), Bolzano (3,7) e in Friuli Venezia Giulia (1,9 per 100.000).

Fig 1. Riassunto globale dell’epidemia di ADIS, Dicembre 2007

Fonte WHO – UNAIDS rapporto 2007

RECENTI ACQUISIZIONI SULLA PATOGENESI DELL’INFEZIONE DA HIV: IL RUOLO DELLA MUCOSA DEL TRATTO GASTROINTESTINALE

La mucosa del tratto gastrointestinale (GI) rappresenta una nicchia anatomica e fisiologica che forma una barriera strutturale e immunologica verso i microrganismi che vivono all’esterno del corpo umano.
L’importanza dell’interessamento del tratto GI nel corso dell’infezione da HIV è oggetto di studio da molti anni. Inizialmente si pensava che l’azione del virus provocasse un processo infiammatorio della lamina propria della mucosa dell’intestino tenue e del colon, capace di provocare una sindrome da malassorbimento in alcuni pazienti. Solo recentemente, i ricercatori hanno inziato a comprendere le relazioni esistenti tra l’invasione del tratto GI durante la fase acuta dell’infezione da HIV e la progressione verso la fase cronica della malattia..
Infatti, nella fase acuta dell’infezione da HIV si verifica una deplezione dei linfociti CD4 nel tratto GI, accompagnata da una enteropatia e da un aumento della permeabilità intestinale. L’attivazione del sistema immunitario porta a uno stato infiammatorio cronico con aumento del turnover delle cellule B e T e alla secrezione di mediatori della flogosi (citochine e chemochine) proinfiammatorie. Alla cronicizzazione di questo processo contribuisce anche la traslocazione di batteri attraverso la mucosa danneggiata. Anche se le infezioni opportuniste che caratterizzano il quadro clinico avanzato dell’infezione, i danni a livello del tratto GI si verificano nelle fasi iniziali. Una migliore comprensione del meccanismo che regola questi evento potrebbe fornire elementi utili a concepire nuove strategie in grado di bloccare l’instaurarsi dello stato infiammatorio clinico e quindi di rallentare la storia naturale della malattia.

Il tratto GI rappresenta un bersaglio precoce del virus HIV che distrugge gran parte dei linfociti CD4 associati alla mucosa e questo processo tende a perpetuarsi durante tutto il decorso dell’infezione. Siccome la gran parte dei linfociti CD4 dell’organismo è localizzato a livello GI, l’azione del virus in questa sede rappresenta un formidabile assalto al sistema immunitario dell’organismo. Conseguenza di questo danno cronico è l’alterata regolazione di numerose funzioni del tratto GI quali alterazioni del ciclo cellulare, del metabolismo lipidico, della barriera cellulare epitaliale e dei processi digestivi. In alcuni soggetti si sviluppa una enteropatia caratterizzata, dal punto di vista istologico, da uno stato infiammatorio cronico con danno della mucosa che non è più in grado di svolgere le sue funzioni fisiologiche, senza che siano dimostrabili altri patogeni, quali virus, batteri e funghi.
Lo stato infiammatorio cronico rappresenta uno degli elementi caratteristici della progressione dell’infezione da HIV. L’elevato turnover delle cellule CD4 e CD8 ne riduce l’emivita e provoca anche l’esaurimento dei pool dei CD4 di memoria. Il danno del tessuto linfatico causa alterazioni della funzionalità timica, fibrosi dei linfonodi, alterata omeostasi dei linfociti CD4 e produzione di cellule target per il virus. Il risultato di questo processo si traduce in una perdita progressiva netta dei linfociti e nell’instaurarsi di uno stato di grave immunodeficienza.
L’ipotesi che il danno immunologico e strutturale a livello del tratto GI si verifichi nelle prime fasi dell’infezione sembra essere contraddetta dal lento decorso della malattia che impiega anni a causare uno stato di immunocompromissione tale da essere responsabile dell’insorgere di patologie opportuniste. Recenti studi hanno scoperto interessanti link tra danno GI in fase acuta e progressione della malattia. La perdita di integrità anatomica e funzionale permette la traslocazione di batteri attraverso la mucosa. Prodotti di origine batterica, tra cui il lipopolisaccaride (LPS), sono presenti in quantità aumentata nel sangue di individui HIV positivi, rispetto agli HIV-negativi e possiedono una intensa attività immunostimolatoria che rappresenta un ulteriore stimolo all’attivazione cronica del sistema immunitario.
Infine, è stato dimostrato recentemente che il virus HIV provoca una lenta ma costante deplezione dei CD4 a livello del tratto GI, soprattutto di quelli che regolano la produzione di nuove cellule dal pool centrale di memoria, causando un graduale declino delle sue funzionalità.
Queste recenti acquisizioni hanno importanti implicazioni. Infatti, se si riuscisse a prevenire o ridurre la propagazione dell’HIV alla superficie della mucosa e a ristabilirne l’integrità delle funzioni immunologia e epiteliale , si potrebbe ridurre l’attivazione immunitaria e rallentare la progressione della malattia. Opzioni terapeutiche future da impiegare con queste strategie potrebbero consistere in vaccini, micobicidi, farmaci ad azione antiinfiammatoria e antimicrobica e fattori in grado di riparare le strutture linfoidi e epiteliali.

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