Studio PRoof of cOncept sull'efficacia delle nanoformulazioni mirate di iMatinib per via inalatoria nell'ipertensione polmonare e nella fibrosi post-infiammatoria
Codice progetto: PNRR-POC-2022-12376518
PI: Ghio Stefano
Ente richiedente: Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
Titolo: Studio PRoof of cOncept sull'efficacia delle nanoformulazioni mirate di iMatinib per via inalatoria nell'ipertensione polmonare e nella fibrosi post-infiammatoria
Acronimo: PROMPTLY
Durata in mesi: 24
Tipo di studio: Proof of concept
Riassunto: L’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è caratterizzata da un aumento della pressione arteriosa polmonare media e dal rimodellamento dei vasi polmonari che portano a insufficienza cardiaca per disfunzione ventricolare destra e morte a 5 anni in una alta percentuale di pazienti. Le malattie fibrosanti polmonari (LFD) sono caratterizzate da una progressiva cicatrizzazione (fibrosi) di diversi distretti del polmone a causa di una attivazione cronica del sistema immunitario. In entrambi questi quadri polmonari un passaggio importante è rappresentato dal rimodellamento della matrice polmonare a opera di cellule che causano fibrosi, i miofibroblasti, che portano in un caso a occludere il lume dei vasi e in un altro caso a occludere o distorcere le vie aeree.
Il meccanismo principale che presiede a questo fenomeno è la transizione di cellule epiteliali o endoteliali in cellule mesenchimali, che poi si trasformano in miofibroblasti e proliferano producendo proteine tipiche della fibrosi (tra cui la principale è il collagene). Alcuni farmaci tra cui gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), come Imatinib o Nintedanib, controllano efficacemente i processi di transizione e fibrosi, ma il loro uso è controindicato o limitato in queste patologie da importanti effetti sistemici avversi. Pertanto, la somministrazione per via inalatoria potrebbe rappresentare una strategia importante per limitare la tossicità del farmaco e, infatti, per quanto riguarda l’imatinib, sono state recentemente formulate delle preparazioni di polvere secca da inalare, che tuttavia destano quelche preoccupazione per un utilizzo prolungato, per la possibile tossicità nelle cellule epiteliali che rivestono le vie aeree.
È pertanto in corso di sviluppo una formulazione liposomiale innovativa (XHALIP) che incapsula Imatinib ed è ricoperta di acido ialuronico per indirizzarne l’azione specificatamente sul recettore di membrana CD44, che è il recettore maggiormente espresso sulle cellule infiammatorie e sulle cellulle che transizionano in miofibroblasti. Questi liposomi, se inalati, hanno la potenzialità di trasportare il farmaco solo nelle cellule patogeniche risparmiando al massimo l’epitelio delle vie aeree.
I dati preliminari sulla sicurezza e sull’efficacia di XHALIP su modelli in vitro e su modelli di LFD sono molto incoraggianti e questo progetto offre l'opportunità di tradurre XHALIP dall'applicazione preclinica a quella clinica.
