Promuovere la diagnosi e la gestione dell'AL in Italia

Codice progetto: PNRR-MR1-2022-12376853

PI: Giovanni Palladini

Ente richiedente: Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo

Titolo: Promuovere la diagnosi e la gestione dell'AL in Italia

Acronimo: ProDigALIty

Riassunto: L'amiloidosi AL è una rara malattia da alterata conformazionale proteica causata dal misfolding e dalla deposizione extracellulare di catene leggere immunoglobuliniche monoclonali paziente-specifiche sotto forma di fibrille amiloidi. Questo processo può interessare praticamente qualsiasi distretto corporeo e provocare disfunzione d'organo potenzialmente fatale.
In una percentuale significativa di casi, l'amiloidosi AL viene diagnosticata tardivamente, quando il coinvolgimento d'organo avanzato e spesso irreversibile limita le opzioni terapeutiche e riduce notevolmente la sopravvivenza. Pertanto, sono urgentemente necessari sforzi per promuoverne la diagnosi precoce.
Una gammapatia monoclonale clinicamente silente precede invariabilmente l'insorgenza dell’amiloidosi AL sintomatica di diversi anni. Tuttavia, l'amiloidosi AL viene spesso diagnosticata tardivamente anche in pazienti con gammapatia monoclonale nota durante il follow-up ematologico. Lo screening dei pazienti a rischio con biomarcatori del coinvolgimento precoce di organi bersaglio della deposizione amiloide è stato proposto e sostenuto, ma non ampiamente implementato.
Inoltre, la diagnosi e la gestione dei pazienti affetti da amiloidosi AL richiede l'accesso a tecnologie sofisticate e competenze disponibili presso i grandi centri di riferimento terziari. Tuttavia, sono necessari nuovi modelli di cura dei pazienti per intercettare quei pazienti che non possono recarsi in centri lontani e terziari, per fornire a tutti un'assistenza all'avanguardia e per poter analizzare e descrivere la storia naturale della malattia in un contesto contemporaneo e rappresentativo dell’intera popolazione dei pazienti con amiloidosi AL.
Stanno emergendo nuove caratteristiche molecolari associate alla propensione delle catene leggere a formare amiloide, ma la loro potenziale utilità clinica è sconosciuta.
Sulla base dell'esperienza trentennale del Centro di riferimento italiano per l'amiloidosi sistemica (Centro per lo Studio e la Cura delle Amiloidosi Sistemiche) e facendo leva su un registro di malattia già esistente e su una biorepository, unica nel suo genere, di campioni biologici annotati clinicamente, intendiamo estendere e corroborare l'attività del Centro di riferimento italiano per l’amiloidosi e della relativa Rete di centri clinici associati, attraverso il coinvolgimento di 4 grandi Dipartimenti di Ematologia, strategicamente distribuiti sul territorio nazionale e attraverso l'istituzione di un programma strutturato di invio dei pazienti e di trasferimento di campioni/dati.

Nell'ambito di questo progetto, intendiamo:

1) verificare la fattibilità e l'efficacia della sorveglianza attiva dei segni pre-sintomatici di coinvolgimento d’organo da parte di depositi di amiloide nei soggetti a rischio utilizzando i biomarcatori;

2) migliorare l'invio dei pazienti e incrementare l'inclusione di casi rappresentativi dell’intero spettro della popolazione dei pazienti con amiloidosi AL nel registro di malattia e nella biobanca a esso collegata, nonché accelerare l'arruolamento dei pazienti in altri studi preclinici e clinici già approvati e finanziati sull’amiloidosi AL, sui meccanismi molecolari di malattia e su nuovi approcci diagnostico/terapeutici;

3) valutare l'utilità clinica della profilazione molecolare della catena leggera clonale per discriminare tra catene leggere amiloidogeniche e non amiloidogeniche, affinare la valutazione del rischio e possibilmente far luce sui meccanismi molecolari alla base dello sviluppo dell’amiloidosi AL.

Promettenti dati preliminari supportano il razionale dello studio, tra cui:

- l'implementazione dello screening basato su biomarcatori di soggetti a rischio presso il Dipartimento di Ematologia di Pavia, che ha consentito di identificare casi di amiloidosi AL in fase iniziale, con prognosi favorevole;

- l'istituzione di una metodologia high throughput per sequenziare le catene leggere clonali da un gran numero di casi in parallelo, facilitando gli studi di profilazione molecolare delle catene leggere;

- l'identificazione di un hotspot di N-glicosilazione in un sottogruppo di catene leggere kappa associate all'amiloidosi AL.

Il Consorzio di ricerca comprende scienziati di spicco con collaborazioni attive e un track record di pubblicazioni scientifiche nel settore e si avvale delle infrastrutture e dell'ambiente scientifico necessari per completare con successo questo progetto.